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Nature Medicine (2023)Diesen Artikel zitieren 11 Altmetric Metrics Details Die Messung der Natriurese wurde als zuverlässiger, leicht erhältlicher Biomarker zur Beurteilung der Reaktion auf Diuretika vorgeschlagen

Naturmedizin (2023)Diesen Artikel zitieren

11 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Die Messung der Natriurese wurde als zuverlässiger, leicht erhältlicher Biomarker zur Beurteilung des Ansprechens auf eine Diuretikabehandlung bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (AHF) vorgeschlagen. Um zu beurteilen, ob eine natriuresegesteuerte Diuretikatherapie bei Patienten mit AHF die Natriurese und die klinischen Ergebnisse verbessert, haben wir die pragmatische, offene Studie „Pragmatic Urinary Sodium-based algorithm in Acute Heart Failure“ durchgeführt, an der 310 Patienten (45 % weiblich) mit Herzinsuffizienz teilnahmen AHF, die eine Behandlung mit intravenösen Schleifendiuretika erforderten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer Natriurese-gesteuerten Therapie oder einer Standardtherapie (SOC) zugeordnet. Im Natriurese-gesteuerten Arm wurde die Natriurese zu festgelegten Zeitpunkten bestimmt, was zu einer Intensivierung der Behandlung führte, wenn der Natriumspiegel im Urin punktuell <70 mmol l-1 betrug. Die dualen primären Endpunkte waren die 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin und ein kombinierter Endpunkt, der die Zeit bis zur Gesamtmortalität oder einer bestätigten Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung nach 180 Tagen umfasste. Der erste primäre Endpunkt wurde erreicht, da die Natriurese im natriuresegesteuerten Arm und im SOC-Arm 409 ± 178 mmol im Vergleich zu 345 ± 202 mmol betrug (P = 0,0061). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen für den kombinierten Endpunkt der Zeit bis zur Gesamtmortalität oder der Rehospitalisierung bei erster Herzinsuffizienz, die bei 46 (31 %) und 50 (31 %) der Patienten in der Natriurese-geführten Studie auftrat SOC-Arme (Hazard Ratio 0,92 [95 %-Konfidenzintervall 0,62–1,38], P = 0,6980). Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Natriurese-gesteuerte Therapie ein erster Schritt in Richtung einer personalisierten Behandlung von AHF sein könnte. ClinicalTrials.gov-Registrierung: NCT04606927.

Akute Herzinsuffizienz (AHF) ist eine der häufigsten Ursachen für Krankenhausaufenthalte weltweit und mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden1,2. Das Hauptziel der Behandlung bei Patienten mit AHF ist die Erreichung einer Euvolämie durch den Einsatz abschwellender Therapien, hauptsächlich Schleifendiuretika3. Es gibt jedoch große Unterschiede in der Art und Weise, wie die Überwachung der diuretischen Reaktion nach der Aufnahme gehandhabt wird. Häufig werden Ersatzmaße für die diuretische Reaktion verwendet, wie z. B. Gewichtsverlust, die sich als unempfindlich, oft ungenau und nur langsam bemerkbar erwiesen haben4,5,6. Darüber hinaus zeigt eine große Anzahl von AHF-Patienten bereits früh nach Beginn der Schleifendiuretikatherapie eine unzureichende diuretische Reaktion, was mit einer verbleibenden Stauung und einem erhöhten Risiko für Mortalität und eine erneute Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) verbunden ist5,6,7. Angesichts der Wirkungsweise von Schleifendiuretika könnte die Beurteilung der Natriurese nicht nur ein empfindlicher Marker zur Beurteilung des Ansprechens sein, sondern auch ein potenzielles Behandlungsziel zur Steuerung der Entstauungstherapie. Mehrere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass eine unzureichende Natriurese nach der Verabreichung von Schleifendiuretika mit einer schlechten Diuretika-Reaktion und einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung verbunden ist8,9,10. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine stärkere Natriumausscheidung und eine negative Netto-Natriumbilanz mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden sind, während dies bei einer Netto-negativen Flüssigkeitsbilanz nicht der Fall war9. Bisher deuten begrenzte, nicht randomisierte Daten darauf hin, dass die Verwendung von Natriurese als Marker zur Steuerung der Entstauungstherapie bei Patienten mit AHF nützlich sein könnte, um die diuretische Reaktion zu verbessern (Protokollisierte natriuresegesteuerte Entstauung verbessert die diuretische Reaktion: die multizentrische ENACT-HF-Studie. Dauw, J. et al., eingereicht)11. Dennoch wird in den aktuellen HF-Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) bereits eine frühzeitige und wiederholte Beurteilung des punktuellen Natriumgehalts im Urin bei Patienten mit AHF als Leitfaden für die Diuretikabehandlung empfohlen3. Daher besteht Bedarf an Studiendaten, die diese Empfehlungen untermauern und randomisierte Belege für die Verwendung eines zuverlässigen, leicht erhältlichen, kostengünstigen, leicht verfügbaren und umsetzbaren Markers liefern, um das Ansprechen zu beurteilen und die Behandlung bei Patienten mit AHF zu leiten. In diesem Artikel untersuchte die randomisierte klinische Studie Pragmatic Urinary Sodium-based algoritHm in Acute Heart Failure (PUSH-AHF) die Wirksamkeit einer natriuresegesteuerten Diuretikatherapie auf die Natriurese und die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit AHF.

Zwischen dem 11. Februar 2021 und dem 17. November 2022 haben wir 310 Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Natriurese-gesteuerten Therapie (n = 150 (48,4 %)) oder der Kontrollgruppe (n = 160 (51,6 %)) zugeteilt (Abb. 1). Der letzte Patient schloss die Nachuntersuchung am 9. Mai 2023 ab. Alle Patienten gaben nach der Aufnahme in die Studie ihre Einverständniserklärung mit aufgeschobener Einwilligung ab. Das mittlere Alter betrug 74 Jahre [Interquartilbereich 65–82 Jahre] und 45 % (n = 138) der Patienten waren weiblich. Die Gruppen waren hinsichtlich der Ausgangsmerkmale ähnlich (Tabelle 1). Patienten in beiden Gruppen hatten klinisch wichtige Anzeichen einer Blutstauung und einen mittleren N-terminalen Pro-Blut-natriuretischen Peptidwert (NT-proBNP) von 4.710 [2.553–8.750] ng l−1.

Patientenflussdiagramm. Erstellt mit BioRender.com.

Die mittlere tägliche Gesamtdosis des intravenösen Schleifendiuretikums betrug zu Beginn der Behandlung 4 [2–8] mg Bumetanid in der natriuresegesteuerten Gruppe im Vergleich zu 4 [2–8] mg Bumetanid in der Standardtherapiegruppe (SOC). P = 0,8082). Die kumulative, im Krankenhaus verabreichte Diuretikadosis war in der natriuresegesteuerten Gruppe höher (26 [15,5–44] mg Bumetanid) als in der SOC-Gruppe (15 [8,5–32] mg Bumetanid), P < 0,0001). In der Natriurese-gesteuerten Gruppe wurde bei 128/150 einzelnen Patienten (85 %) die Diuretikabehandlung zu jedem Zeitpunkt während der ersten 36 Stunden gemäß Protokoll (Extended Data, Abb. 1) intensiviert (Abb. 2). Tabelle 1 mit erweiterten Daten zeigt die Anzahl der Patienten, die zu den verschiedenen Zeitpunkten eine Intensivierung der Behandlung benötigten, sowie die Anzahl der Patienten mit unzureichender natriuretischer Reaktion zu diesen Zeitpunkten. Bei Patienten, die eine Intensivierung der Behandlung benötigten, war bei 100 % (n = 28) der Patienten zum Zeitpunkt t = 2, bei 80 % (n = 39) der Patienten zum Zeitpunkt t = 6 und bei 63 % ( n = 47) der Patienten bei t = 12, bei 72 % (n = 34) der Patienten bei t = 18 und bei 90 % (n = 45) der Patienten bei t = 36 (Erweiterte Datentabelle 1). Das Ansprechen war am häufigsten 12 Stunden nach Beginn der intravenösen Schleifendiuretika-Therapie (bei t = 12) unzureichend, wobei 58 % der Patienten im Natriurese-gesteuerten Arm ein unzureichendes Ansprechen zeigten.

Schematische Darstellung des Behandlungsprotokolls, das zeigt, dass Schleifendiuretika zweimal täglich (in Schwarz) in 12-Stunden-Intervallen verabreicht wurden. Zu den Zeitpunkten, zu denen Natriurese und Diurese beurteilt wurden, wurde die Behandlung im Falle einer unzureichenden Reaktion, bestimmt durch vorgegebene Grenzwerte (Kasten 1), gemäß dem Behandlungsalgorithmus intensiviert (Kasten 2). Der erste Schritt war die Verabreichung einer zusätzlichen Dosis Schleifendiuretika (das Doppelte der vorherigen Dosis auf maximal 5 mg Bumetanid). Wenn eine zusätzliche, erhöhte Dosis eines Schleifendiuretikums verabreicht wurde, wurde die Erhaltungsdosis (die zweimal täglich verabreichte Schleifendiuretikumdosis) weiter auf das Doppelte der vorherigen Dosis erhöht, auf maximal 5 mg Bumetanid. Wenn das Ansprechen trotz zweier aufeinanderfolgender Maximaldosen eines Schleifendiuretikums weiterhin unzureichend war, wurde mit einer Kombinationsdiuretikatherapie begonnen. Die erste Wahl für eine diuretische Kombinationstherapie war die Zugabe von Hydrochlorothiazid; Wenn jedoch ein Patient beispielsweise bereits vor der Aufnahme eine diuretische Kombinationstherapie mit Hydrochlorothiazid angewendet hat oder das Ansprechen nach der Zugabe von Hydrochlorothiazid unzureichend blieb, wurde Acetazolamid oder ein SGLT2i hinzugefügt. T bezieht sich auf die Zeit in Stunden nach Beginn der Schleifendiuretika-Behandlung. Notaufnahme, Notaufnahme; LD, Schleifendiuretikum. Erstellt mit BioRender.com.

Insgesamt wurden 123/150 Patienten in der natriuresegesteuerten Gruppe zu allen Zeitpunkten in den ersten 24 Stunden insgesamt 228 zusätzliche Boli von Schleifendiuretika verabreicht. Bei 32/150 Patienten (21 %) in der natriuresegesteuerten Gruppe wurde ein zweites Diuretikum hinzugefügt (Hydrochlorothiazid bei 31 Patienten; Acetazolamid bei 3 Patienten). Zwei dieser Patienten erhielten eine dreifache Nephronblockade mit der Zugabe von Hydrochlorothiazid und Acetazolamid. Bei einem Patienten in der Natriurese-gesteuerten Gruppe wurde gemäß dem Protokoll ein Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) hinzugefügt. Kein Patient benötigte in den ersten 24 Stunden nach dem Index-Krankenhausaufenthalt eine Ultrafiltration. In den ersten 24 Stunden betrug die verabreichte Gesamtdosis des Schleifendiuretikums im Natriurese-gesteuerten Arm 12 [7–19] mg Bumetanid gegenüber 6 [3–12] mg Bumetanid im SOC-Arm (P < 0,0001).

Nach 36 Stunden erhielten 43 Patienten einen zusätzlichen Bolus eines Schleifendiuretikums, bei 6 Patienten wurde ein zweites Diuretikum hinzugefügt (Hydrochlorothiazid bei 5 Patienten und Acetazolamid bei 1 Patient) und bei 1 Patient wurde ein SGLT2i gemäß Protokoll hinzugefügt. Bemerkenswert ist, dass nur 4/50 Patienten zum ersten Mal nach 36 Stunden Anspruch auf eine Behandlungsintensivierung hatten. In den ersten 36 Stunden betrug die verabreichte Gesamtdosis des Schleifendiuretikums im Natriurese-gesteuerten Arm 16 [10–24] mg Bumetanid gegenüber 8 [5–14] mg Bumetanid im SOC-Arm (P < 0,0001).

Die mittleren punktuellen Natriumwerte im Urin im Natriurese-gesteuerten Arm während der ersten 36 Stunden sind in Abb. 2 mit erweiterten Daten dargestellt. Der mittlere punktuelle Natriumgehalt im Urin zu Studienbeginn und nach 2 Stunden unterschied sich nicht zwischen den Randomisierungsgruppen (erweiterte Datentabelle 1). .

Die mittlere Gesamtnatriurese über 24 Stunden betrug 409 ± 178 mmol in der Natriurese-geführten Gruppe, verglichen mit 345 ± 202 mmol in der SOC-Gruppe (Tabelle 2 und Abb. 3a) (P = 0,0061). Der geschätzte Unterschied in der mittleren 24-Stunden-Gesamtnatriurese betrug 63 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 18–109) mmol zugunsten einer natriuresegesteuerten Therapie. Die Wirkung der Natriurese-gesteuerten Therapie auf die 24-Stunden-Natriurese war in allen vorab festgelegten Untergruppen konsistent (Erweiterte Daten, Abb. 3).

a: Natriurese 24 und 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Schleifendiuretika (LD). Mittelwert ± 95 % KI. Schüler-T-Test. b, Kaplan-Meier-Diagramm für den kombinierten primären Endpunkt aus Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung nach 180 Tagen. Cox-Regression. c, Diurese 24 und 48 Stunden nach Beginn der LD-Behandlung. Mittelwert ± 95 % KI. Schüler-T-Test.

Bei 46 von 150 Patienten (31 %) in der Natriurese-gesteuerten Gruppe und bei 50 von 159 Patienten (31 %) in der SOC-Gruppe kam es nach 180 Tagen zu Gesamtmortalität oder Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung (Hazard Ratio (HR) 0,92 [95]). % CI 0,62–1,38], P = 0,6980) (Tabelle 2 und Abb. 3b). Die Wirkung der Natriurese-gesteuerten Therapie auf die Gesamtmortalität oder den Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz war nach 180 Tagen in den meisten vorab festgelegten Untergruppen konsistent (Erweiterte Daten, Abb. 4).

Eine wesentliche Abweichung vom Protokoll trat bei 40 von 310 (14,2 %) aller eingeschlossenen Patienten auf (28 (18,7 %) in der Natriurese-gesteuerten Gruppe und 16 (10,0 %) in der SOC-Gruppe). Die Analyse pro Protokoll ergab ähnliche Ergebnisse (erweiterte Datentabelle 2).

In der Natriurese-gesteuerten Gruppe betrug die mittlere 48-Stunden-Natriurese 653 ± 249 mmol, verglichen mit 575 ± 290 mmol in der SOC-Gruppe (Abb. 3a). Der geschätzte Unterschied in der gesamten Natriurese über 48 Stunden betrug 78 (95 % KI 10–145) mmol zugunsten der Natriurese-gesteuerten Therapie (P = 0,0241). In der natriuresegesteuerten Gruppe betrug die mittlere 24-Stunden-Diurese 3.900 [3.200–4.945] ml, verglichen mit 3.330 [2.510–4.500] ml in der SOC-Gruppe (Tabelle 2, P = 0,0053). Auch die 48-stündige Diurese war in der Natriurese-gesteuerten Therapiegruppe im Vergleich zur SOC-Gruppe signifikant höher (Tabelle 2 und Abb. 3c). Die Dauer des Index-Krankenhausaufenthalts betrug 6 [5–9] Tage in der Natriurese-gesteuerten Gruppe, verglichen mit 7 [5–10] Tagen in der SOC-Gruppe (P = 0,8904). Die Inzidenz von Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen und Todesfällen sowie die Gesamtzahl der Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen pro Patient unterschieden sich nicht zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen in der natriuresegeführten Gruppe und der SOC-Gruppe (Tabelle 2). Es gab auch keinen Unterschied in der Gesamtmortalität oder der Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung, wenn sie als separate Endpunkte analysiert wurden (Tabelle 2 und erweiterte Daten, Abb. 5 und 6). Die prozentuale Veränderung von NT-proBNP vom Ausgangswert bis 24 und 48 Stunden unterschied sich zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen nicht.

Bei allen Patienten, die einer Randomisierung unterzogen wurden, wurden die Sicherheitsparameter während des Index-Krankenhausaufenthalts bewertet (Tabelle 3). Die vordefinierten renalen Sicherheitsereignisse (Verdoppelung des Serumkreatinins nach 24 und 48 Stunden) waren selten und unterschieden sich nicht zwischen den Randomisierungsgruppen (0 % in der natriuresegesteuerten Gruppe gegenüber 1 % in der SOC-Gruppe). Darüber hinaus wurde kein Unterschied in der Häufigkeit einer tatsächlichen Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt (1 % in der Natriurese-Gruppe gegenüber 1 % in der SOC-Gruppe). Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 9 (6 %) Patienten in der Natriurese-gesteuerten Gruppe auf, verglichen mit 15 (9 %) Patienten in der SOC-Gruppe. Die Inzidenz (schwerwiegender) unerwünschter Ereignisse während der 180-tägigen Nachbeobachtungszeit war in den beiden Randomisierungsgruppen ähnlich (Tabelle 3).

Der Unterschied in der Natriurese und Diurese zugunsten der natriuresegesteuerten Gruppe blieb bis zu 72 Stunden lang nicht bestehen (Tabelle 3 und erweiterte Daten, Abb. 7 und 8). In der Natriurese-geführten Gruppe wurde nach 24 Stunden ein größerer Nettoflüssigkeitsverlust im Vergleich zur SOC-Gruppe erzielt; Dies wurde jedoch zu den folgenden Zeitpunkten nicht mehr signifikant. Zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen gab es keinen Unterschied im Gewichtsverlust oder in der prozentualen Veränderung vom Ausgangswert bis nach 72 Stunden. Es gab numerisch mehr Hypokaliämie (definiert als K < 3,5 mmol l−1) in der Natriurese-gesteuerten Gruppe (23 %) im Vergleich zur SOC-Gruppe (15 %) (P = 0,0849).

Bei PUSH-AHF verbesserte die natriuresegesteuerte Diuretikatherapie bei Patienten mit AHF die Natriurese und Diurese bis zu 48 Stunden lang signifikant, ohne dass sich dies auf die Gesamtmortalität und/oder die Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz nach 180 Tagen auswirkte. Es gibt mehrere weitere wichtige Erkenntnisse, die bei der Interpretation dieser Ergebnisse berücksichtigt werden sollten. Erstens kam es in der natriuresegesteuerten Behandlungsgruppe bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Intensivierung der Diuretikatherapie, was dazu führte, dass wesentlich höhere Dosen von Schleifendiuretika verabreicht wurden. Zweitens war der Behandlungsalgorithmus für natriumbasierte Diuretika im Urin sicher und führte trotz viel höherer kumulativer Schleifendiuretika-Dosen nicht zu Nieren- oder Elektrolytstörungen. Drittens war die Wirkung der Natriurese-gesteuerten Therapie auf die 24-Stunden-Natriurese bei einem breiten Spektrum von Patienten konsistent, was einer modernen, allgegenwärtigen AHF-Population entspricht. Die Ergebnisse von PUSH-AHF liefern den ersten randomisierten Beweis, der den Einsatz einer Natriurese-gesteuerten Therapie zur Verbesserung der Natriurese bei Patienten mit AHF unterstützt.

In den letzten Jahrzehnten basierte die diuretische Behandlung von AHF größtenteils auf Expertenmeinungen und lokalen Praktiken, wobei im Allgemeinen unzuverlässige Ersatzmaße für die Reaktion verwendet wurden. Daher gibt es auch heute noch große Unterschiede bei den entstauenden Ansätzen und dem Einsatz der Diuretika-Therapie zwischen den Zentren und Ländern. Diese Beobachtung ist umso wichtiger im Hinblick auf relativ aktuelle Daten, die zeigen, dass eine beeinträchtigte Reaktion auf Diuretika bei Patienten mit AHF häufig vorkommt und mit anhaltender Stauung und schlechten klinischen Ergebnissen verbunden ist, einschließlich hoher Raten an Herzinsuffizienz-Rehospitalisierungen5,6,7. Es besteht ein dringender und klinischer Bedarf an einem pragmatischen, praktischen Marker zur Beurteilung des Ansprechens und zur Steuerung der Diuretikabehandlung zur Verbesserung der Entstauung und der daraus resultierenden klinischen Ergebnisse12.

Um die Stauung zu reduzieren, werden Schleifendiuretika verabreicht, die den Natriumchlorid-Kalium-Cotransporter in der aufsteigenden Henle-Schleife hemmen, was zu einer starken Natriurese und anschließender Diurese führt4,6. HF ist ein Natrium-avider Zustand, was bedeutet, dass eine kompensatorische neurohormonelle Aktivierung und Nierenanpassung aktiviert ist, um so viel Natrium (und damit Wasser) wie möglich zurückzuhalten13. Daher könnte argumentiert werden, dass eine Netto-negative Natriumbilanz bei Patienten mit Stauung sogar ein wichtigeres Behandlungsziel sein könnte. Obwohl eine stärkere Natriurese und ein negativer Nettosaldo mit besseren Ergebnissen verbunden sind, bleibt die Frage, ob die aktive Verfolgung einer stärkeren Natriurese mit besseren Ergebnissen verbunden ist. Natrium im Urin kann nicht nur als diagnostischer Marker für die Reaktion auf Diuretika dienen, sondern kann auch als Leitfaden für die Behandlung mit Diuretika dienen. Darüber hinaus ist es kostengünstig, zuverlässig und durch routinemäßige Laboruntersuchungen leicht verfügbar. Aufgrund dieses günstigen Biomarkerprofils wurde ein kombinierter Natriurese- und Diurese-gesteuerter Diuretika-Ansatz bereits in die neuesten ESC-HF-Leitlinien aufgenommen3. Bisher standen jedoch nur begrenzte Daten zur Unterstützung dieses Ansatzes zur Verfügung.

Ausgehend von der Beobachtung, dass sich die frühe Beurteilung des punktuellen Natriumgehalts im Urin innerhalb von 1–2 Stunden nach Beginn der Behandlung mit intravenösen Schleifendiuretika als genauer Marker für die nachfolgende natriuretische Reaktion innerhalb von 6 Stunden erwiesen hat, wurde eine Vorhersagegleichung für die natriuretische Reaktion (NRPE) entwickelt11. In einer prospektiven Prä-Post-Studie führte die Implementierung des NRPE zu einer erhöhten Urinausscheidung, einem Nettoflüssigkeitsverlust und einem Gewichtsverlust im Vergleich zu den Tagen davor14. Kürzlich wurden die nichtrandomisierten Ergebnisse der Prä-Post-Studie „Effect of a Standardized Diuretic Protocol in Acute Heart Failure Study“ (ENACT) auf dem jüngsten ESC-HF-Kongress vorgestellt (Protocolized natriuresis-guided decongestion Improves Diuretic Response: The Multicenter ENACT-HF Study). . Dauw, J. et al., eingereicht)15. Unter Verwendung einer vereinfachten Version des Behandlungsansatzes der ESC-HF-Richtlinien war die Natriurese-gesteuerte Schleifendiuretika-Therapie mit mehr Natriurese (282 mmol gegenüber 174 mmol) nach 24 Stunden verbunden im Vergleich zu Patienten, die mit SOC behandelt wurden. Diese Ergebnisse einer signifikanten Wirkung einer Natriurese-gesteuerten Therapie zur Steigerung der Natriurese durch ENACT werden nun durch die randomisierten Daten der PUSH-AHF-Studie bestätigt.

Die erreichte Natriurese in der PUSH-AHF-Studie war viel höher, auch in der SOC-Gruppe im Vergleich zu früheren Beobachtungen von ENACT, sogar im aktiven Arm, und auch aus einer Subanalyse der Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload (ADVOR)-Studie. wobei die Zugabe von Acetazolamid zu einer Gesamtnatriurese von 258 ± 133 mmol in 24 Stunden führte (Lit. 16, 17). Diese Unterschiede könnten auf die Einbeziehung einer anderen Patientenpopulation zurückzuführen sein, bei der in der ADVOR-Studie die Patienten zu Hause Schleifendiuretika verwenden mussten, während in der PUSH-AHF-Studie 44 % der Patienten mit De-novo-HF, häufig Schleifendiuretika-naiv mit a, eingeschlossen waren höhere Wahrscheinlichkeit eines ausreichenden Ansprechens auf eine Schleifendiuretika-Therapie. Darüber hinaus wurden in der PUSH-AHF-Studie im Vergleich zu ADVOR und ENACT während der Studie höhere Dosen von Schleifendiuretika verabreicht. Trotz der beobachteten höheren erreichten Natriurese im SOC-Arm konnte die Intensivierung der Schleifendiuretika-Behandlung auf der Grundlage sequenzieller Spot-Natriumwerte im Urin und der Diurese die Natriurese um einen erheblichen Betrag weiter steigern. Parallel dazu stieg erwartungsgemäß die Diurese um ein ähnliches Ausmaß an. Es ist zu beachten, dass ein kombinierter Ansatz aus punktuellem Natriummangel im Urin und Diurese angewendet wurde, wobei zu allen Zeitpunkten eine unzureichende Reaktion am häufigsten auf einem punktuellen Natriumspiegel im Urin <70 mmol beruhte. Ähnlich wie bei ADVOR war die randomisierte Behandlung in den ersten 24 Stunden der Intervention größtenteils wirksam. Für PUSH-AHF war dies auch die Zeit, in der die Überwachung und mögliche Behandlungsänderungen am intensivsten und häufigsten waren, obwohl es große Unterschiede beim Zeitpunkt einer unzureichenden Reaktion basierend auf punktuellen Natriumspiegeln oder Diurese gab. Die Wirkung der Intervention ließ nach 48 Stunden nach, möglicherweise als Folge des Endes des Behandlungsalgorithmus nach 36 Stunden. Wichtig ist, dass es trotz des erwarteten besseren Ansprechens bei Patienten, die keine Schleifendiuretika erhielten, keine Wechselwirkung hinsichtlich der Wirkung der Natriurese-gesteuerten Therapie auf die 24-Stunden-Natriurese bei Patienten mit neu aufgetretener Herzinsuffizienz im Vergleich zu bestehender Herzinsuffizienz gab.

Im Gegensatz zur Diuretic Optimization Strategies Evaluation-Studie, in der die Hochdosisstrategie mit einer stärkeren Diurese, aber auch einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion einherging, wurde in der natriuresegesteuerten Gruppe kein erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet18. Dies deutet darauf hin, dass der individualisierte Behandlungsansatz, der auf unzureichender Natriurese und Diurese basiert, anstatt allen Patienten eine hochdosierte Schleifendiuretika-Therapie zu verschreiben, Patienten identifiziert, die eine zusätzliche entstauende Therapie benötigen, ohne dass es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommt. Tatsächlich wurde gezeigt, dass ein erhöhter Venendruck, wie er bei Patienten mit AHF mit Stauung beobachtet wird, der stärkste Prädiktor für eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist und daher die Behandlung einer Stauung möglicherweise eine renoprotektive Wirkung hat19,20,21. Durch die gezielte Ausrichtung auf Patienten, die aufgrund unzureichender Natriurese oder Diurese eine zusätzliche entstauende Therapie benötigen, wird ein erster Schritt in Richtung eines personalisierten Behandlungsansatzes für Patienten mit AHF unternommen. Während die PUSH-AHF-Studie hinsichtlich des Studiendesigns und der Einbindung in die elektronische Gesundheitsakte (EHR) pragmatisch war, könnte die Implementierung des PUSH-AHF-Protokolls in der klinischen Praxis angesichts der Häufigkeit der Bewertungen als weniger pragmatisch angesehen werden. auch außerhalb der Geschäftszeiten. Die Einbindung des PUSH-AHF-Protokolls in die EHR könnte jedoch auch die klinische Umsetzung sowie letztlich die vom Pflegepersonal geleitete Ausführung des Behandlungsalgorithmus erleichtern.

Es gab keine Auswirkung der Natriurese-gesteuerten Behandlung auf den kombinierten Endpunkt aus 180-Tage-Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung. Es hat sich als schwierig erwiesen, das ambulante klinische Ergebnis bei Patienten mit AHF zu verbessern, mit Ausnahme einiger Behandlungen, die nach dem Krankenhausaufenthalt fortgesetzt wurden. Bei PUSH-AHF, bei dem die Intervention nur während der ersten 36 Stunden nach der Aufnahme durchgeführt wurde, kann ein direkter Effekt möglicherweise nicht beobachtet werden. Es wäre verlockend zu spekulieren, dass es einen Effekt gegeben hätte, wenn der Behandlungsalgorithmus beibehalten worden wäre, bis die Patienten Euvolämie erreicht hätten. Derzeit laufen mehrere Studien, die die Wirkung einer Natriurese-gesteuerten Therapie untersuchen und zusätzliche Daten liefern werden. Geplant ist eine kombinierte Analyse mit einer laufenden randomisierten kontrollierten Studie, in der die Wirkung einer protokollierten Diuretikatherapie unter Verwendung der Spoturinchemie unter Verwendung des NRPE zur Verbesserung der Ergebnisse untersucht wird (ESCALATE; NCT04481919). Angesichts der neutralen Wirkung der Natriurese-gesteuerten Therapie auf den kombinierten Endpunkt aus 180-Tage-Gesamtmortalität und HF-Rehospitalisierung sollten die vordefinierten Subgruppenanalysen unserer Meinung nach mit Vorsicht interpretiert werden.

Wir erkennen die Einschränkungen des Single-Center-Charakters sowie des Open-Label-Designs dieser Studie an. Angesichts des Designs der Studie, das Anpassungen basierend auf den Natriumwerten im Urin erforderte, war es mit unseren begrenzten finanziellen Mitteln leider nicht möglich, diese Studie doppelblind durchzuführen, wobei der Apotheker die behandelnden Ärzte sowohl für die Natriumwerte im Urin als auch blind machen musste die Notwendigkeit und Dosierung zusätzlicher Diuretika. Darüber hinaus haben wir uns bewusst dafür entschieden, diese Studie als pragmatische Studie zu konzipieren, um eine verallgemeinerbare, universelle AHF-Population einzuschreiben und eine schnelle Einschreibung zu ermöglichen12. Die zusätzliche Einbeziehung in die klinische Versorgung und die Verwendung der EHR bei der Durchführung dieser Studie trugen alle zum pragmatischen Design der Studie bei und ermöglichten es uns, diese Studie mit begrenzten Mitteln durchzuführen. Das pragmatische Design hat auch einige inhärente Nachteile, wie z. B. keine systematische Bewertung des Überlastungsstatus, eine größere Anzahl fehlender Daten und das Auftreten von Protokollabweichungen. Das PUSH-AHF zeigt, dass es möglich ist, eine Studie zur Untersuchung einer Frühintervention bei Patienten mit AHF erfolgreich durchzuführen. Der vorgegebene Behandlungsalgorithmus wurde nur während der ersten 36 Stunden des Krankenhausaufenthalts beibehalten, was möglicherweise die Wirkung der in diesem Zeitraum erzielten Steigerung der Natriurese verringerte. Im vorgegebenen Behandlungsalgorithmus wurde Hydrochlorothiazid als Zweitlinientherapie der ersten Wahl hinzugefügt. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten zum Zeitpunkt des Studiendesigns vor der Veröffentlichung der ADVOR-Studie wurde dies als die beste Zweitlinienoption mit den meisten verfügbaren Beweisen angesehen. Aufgrund des monozentrischen Ansatzes in den Niederlanden bleibt unklar, ob die Ergebnisse unserer Studie auf nicht-weiße Patienten übertragbar sind. Abschließend räumen wir ein, dass unsere Studie wahrscheinlich nicht ausreichend aussagekräftig war, um einen geringeren als angenommenen Unterschied im klinischen Ergebnis festzustellen, insbesondere da die Ereignisrate niedriger als erwartet war.

Zusammenfassend ist die PUSH-AHF-Studie die erste randomisierte klinische Studie, die zeigt, dass eine natriuresegesteuerte diuretische Therapie die Natriurese und Diurese bei Patienten mit AHF verbessert. Diese Erkenntnisse könnten direkt und einfach umsetzbar sein, da Spot-Natriumwerte im Urin leicht zu ermitteln, kostengünstig und in den meisten Zentren auf der ganzen Welt verfügbar sind. Darüber hinaus umfasst der untersuchte Behandlungsalgorithmus weit verbreitete Medikamente und ist daher leicht umsetzbar. Eine wichtige Beobachtung aus der PUSH-AHF-Studie ist, dass die natriuresegesteuerte Diuretikatherapie sicher war und nicht zu mehr (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen oder vorab festgelegten renalen Ereignissen führte. Die PUSH-AHF-Studie stellt einen ersten Schritt hin zu einem personalisierten Natriurese-gesteuerten Ansatz bei Patienten mit AHF dar.

PUSH-AHF war eine prospektive, pragmatische, offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit einem Zentrum. Die Versuchsmethoden wurden bereits zuvor beschrieben12. Die Studie wurde am Universitätsklinikum Groningen in den Niederlanden durchgeführt, einem Tertiärkrankenhaus mit zusätzlicher Gemeinschaftsfunktion, da die Anzahl kommunaler Krankenhäuser in unserer Region begrenzt ist. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Groningen, Niederlande (METC 2020/587) genehmigt und wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der International Conference of Harmonisation Guidelines for Good Clinical Practice durchgeführt.

An der PUSH-AHF-Studie nahmen erwachsene Patienten mit AHF teil, die eine Behandlung mit intravenösen Schleifendiuretika benötigten. Die Diagnose von AHF basierte auf Anzeichen und Symptomen, wie in den ESC-HF-Richtlinien angegeben, und konnte entweder ein Neuauftreten oder eine Verschlimmerung einer bekannten Herzinsuffizienz sein. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren eine schwere Nierenfunktionsstörung, die eine Ultrafiltration oder Dialyse erforderte, sowie Dyspnoe aufgrund anderer Ursachen. Es gab keine Einschluss- oder Ausschlusskriterien für die Ejektionsfraktion oder das natriuretische Peptid. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien wurden bewusst weit gefasst, um eine zeitgenössische, repräsentative und allumfassende AHF-Bevölkerung einzubeziehen. Die vollständigen Einschluss- und Ausschlusskriterien finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 1. Weitere Einzelheiten zum Design der Studie wurden bereits früher gemeldet12. Das Studienprotokoll und der statistische Analyseplan finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 2.

Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Ethikkommission des Universitätsklinikums Groningen genehmigte die Studie zur aufgeschobenen Einwilligung aufgrund der Notwendigkeit einer schnellen Aufnahme in der Notaufnahme und des geringen Risikocharakters der Studie und Intervention, wodurch eine sofortige Randomisierung nach der Diagnose und vor Beginn ermöglicht wurde Behandlung. Bei allen eingeschlossenen Patienten wurde innerhalb der ersten 4 Tage nach dem Krankenhausaufenthalt eine verzögerte (schriftliche) Einverständniserklärung eingeholt.

Unser Ziel war es, 50 % der Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder einer Natriurese-gesteuerten Therapie oder einer SOC zuzuordnen. Die Randomisierung erfolgte mithilfe der EHR (EPIC). Um eine zufällige Behandlungszuordnung zu erhalten, wurde ein Zufallszahlengenerator innerhalb der EHR verwendet, der entweder 0 (Null) oder 1 zurückgab. Diese Variable wurde in jeder einzelnen Patientendatei zufällig generiert und fest codiert und konnte nach der Generierung der Nummer nicht mehr geändert werden . Auf diese Weise hatte jeder Patient eine 50-prozentige Chance, einer der beiden randomisierten Behandlungsgruppen zugeordnet zu werden – analog zum Münzwurf. Auf der Grundlage dieser Zahl wurde ein studienspezifischer Auftragssatz mit behandlungsarmspezifischen Aufträgen gefüllt, der zu Beginn der intravenösen Schleifendiuretika-Therapie bestellt wurde. Bei dieser Studie handelte es sich um eine offene Studie. Um jedoch Kontaminationen und Überschneidungen zwischen den Behandlungszweigen zu verhindern, waren Ärzte und Prüfärzte für alle Natriummessungen im Urin (zeitgesteuerte Sammlung sowie punktuelle Urinnatriummessungen) im SOC-Arm blind. Weitere Einzelheiten zur Verwendung der EHR und zur Verblindung wurden bereits früher berichtet12.

In beiden Behandlungsgruppen wurde die Basisdosis des Schleifendiuretikums (die erste in der Notaufnahme verabreichte Dosis von Schleifendiuretika im Krankenhaus, unabhängig von der Verabreichung des Schleifendiuretikums im präklinischen Setting) auf der Grundlage der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der ambulanten Schleife bestimmt Diuretikumdosis (Ergänzungstabelle 1). Die maximale Bolusdosis wurde auf 5 mg Bumetanid festgelegt. Die Bolusdosis wurde folglich zweimal täglich (alle 12 Stunden) fortgesetzt. In der SOC-Gruppe waren Änderungen der Diuretika-Dosierung nicht durch ein festgelegtes Protokoll vorgeschrieben und blieben dem Ermessen des behandelnden Arztes überlassen. Gemäß dem Protokoll wurden im Natriurese-gesteuerten Arm zu festgelegten Zeitpunkten (2, 6, 12, 18, 24 und 36 Stunden) punktuelle Natriumproben im Urin entnommen. Wenn die Natriumwerte oder die Diurese im Urin (mit Ausnahme von 2 Stunden) unzureichend waren, wurde die Entstauungstherapie basierend auf einem vorgegebenen Behandlungsalgorithmus angepasst, sofern der Patient immer noch überlastet war (Abb. 2). Eine punktuelle Natriumausscheidung im Urin <70 mmol l-1 und/oder eine Diurese <150 ml h-1 wurde als unzureichend angesehen. Der vorgegebene Behandlungsalgorithmus umfasste einen zusätzlichen Bolus eines Schleifendiuretikums (das Doppelte des vorherigen Bolus mit einer Höchstdosis von 5 mg Bumetanid). Wenn ein Patient zu den beiden vorherigen Zeitpunkten zwei Dosen von 5 mg Bumetanid erhalten hatte und weiterhin eine unzureichende Natriurese oder Diurese aufwies, war der Beginn einer Kombinationsdiuretikatherapie angezeigt. Dazu gehörte die Zugabe von 25 mg Hydrochlorothiazid, gefolgt von Acetazolamid (500 mg einmal täglich)/SGLT2i und Ultrafiltration als Rettungsaktion. Nach 48 Stunden lag die Anpassung der Diuretikatherapie im Ermessen des behandelnden Arztes. Weitere Einzelheiten finden Sie in den ergänzenden Abbildungen. 1 und 2) und Behandlungsprotokoll in der Ergänzenden Anmerkung 2.

In beiden Gruppen wurde während der ersten drei Tage des Krankenhausaufenthalts 24-Stunden-Urin gesammelt. In der SOC-Gruppe wurden die Werte dieser Urinsammlungen bis zum Ende der Studie verblindet. Die Patienten wurden 180 Tage nach der Aufnahme telefonisch kontaktiert, um ihren Vitalstatus und (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse zu erfassen.

Wie im statistischen Analyseplan definiert, wurden wesentliche Protokollabweichungen als solche definiert, die sich auf die primären Endpunktanalysen auswirken (Ergänzende Anmerkung 2).

Der duale primäre Endpunkt wurde definiert als (1) gesamte 24-Stunden-Natriurese am Tag 1 und (2) Zeit bis zum ersten Auftreten von Gesamtmortalität oder Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung bis 180 Tage nach der Randomisierung. Sekundäre Endpunkte waren die gesamte 48-Stunden-Natriurese, die gesamte Diurese nach 24 Stunden, die gesamte Diurese nach 48 Stunden (0–48 Stunden), die Dauer des Krankenhausaufenthalts vom Ausgangswert bis zur Entlassung, die Zeit bis zur ersten Herzinsuffizienz-Rehospitalisierung, die Anzahl der Herzinsuffizienz-Rehospitalisierungen und die Zeit bis zum Tod beliebige Ursache, Anzahl der Todesfälle und prozentuale Veränderung von NT-proBNP nach 48 und 72 Stunden. Alle Rehospitalisierungen wurden vom Endpunkt-Entscheidungsausschuss beurteilt, um zu beurteilen, ob eine Hospitalisierung auf Herzinsuffizienz zurückzuführen war (Ergänzende Anmerkung 1). Das Entscheidungsgremium war hinsichtlich der Behandlungszuteilung blind. Zu den Sicherheitsendpunkten gehören schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, renale Sicherheitsereignisse und vorab festgelegte unerwünschte Ereignisse, einschließlich einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz während des Krankenhausaufenthalts und einer echten Verschlechterung der Nierenfunktion (Ergänzende Anmerkung 1). Nierensicherheitsereignisse wurden als Verdoppelung des Serumkreatinins 24 oder 48 Stunden nach dem Ausgangswert definiert. Eine echte Verschlechterung der Nierenfunktion wurde als Verdoppelung des Serumkreatinins vom Ausgangswert auf 48 oder 72 Stunden ohne Anzeichen einer Entstauung oder als Urinproduktion von < 10 cm³ pro Stunde trotz ausreichender Dosierung von Schleifendiuretika definiert. Die explorativen Endpunkte waren die gesamte 72-Stunden-Natriurese, die gesamte Diurese nach 72 Stunden (0–72 Stunden), die Nettoflüssigkeitsbilanz nach 24, 48 und 72 Stunden, der Gewichtsverlust nach 24, 48 und 72 Stunden und die prozentuale Veränderung von NT-proBNP nach 72 Stunden und Inzidenz von Hypo- und Hyperkaliämie in den ersten 72 Stunden.

Die Berechnung der Stichprobengröße wird an anderer Stelle ausführlich beschrieben12. Eine statistische Aussagekraft von 80 % der mittleren Veränderung der gesamten 24-Stunden-Natriurese am Tag 1 bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (Bonferroni-Korrektur für den dualen primären Endpunkt) war gewährleistet, wenn 125 Patienten pro Arm für diesen primären Endpunkt verfügbar waren. Für den zweiten Teil des dualen primären Endpunkts (der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder HF-Rehospitalisierung nach 180 Tagen) mit 140 Patienten pro Gruppe mit verfügbaren Daten ergibt sich eine statistische Aussagekraft von 81 %, wiederum bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,025 war verfügbar, um eine HR von 0,49 mit einer erwarteten Ereignisrate von 38 % im SOC-Arm zu ermitteln.

Die gesamte 24-Stunden-Natriurese wurde normalverteilt und berechnet und als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde mit dem Student-t-Test getestet. Die Auswirkung der Natriurese-gesteuerten Behandlung auf die Langzeitergebnisse wurde mithilfe der Cox-Regression (nach Überprüfung der Annahme, dass die proportionale Hazard-Annahme erfüllt war) für den Unterschied zwischen den Behandlungen bewertet. Kaplan-Meier-Schätzungen wurden berechnet und grafisch dargestellt. Zur Darstellung der Ausgangsmerkmale in beiden Behandlungsarmen werden kontinuierliche Variablen als Mittelwert ± Standardabweichung, nicht normalverteilte Variablen als Median (25.–75. Perzentil) und kategoriale Werte als Anzahl (Prozentsätze) dargestellt.

Wir führten vorab festgelegte Subgruppenanalysen beider Komponenten des dualen primären Endpunkts auf der Grundlage der folgenden Kovariaten durch: Alter (≤/> Median), Geschlecht, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF ≤40 % gegenüber >40 %), NT-proBNP ( ≤/> Median), eGFR (≤/> Median), HF-Ätiologie (ischämisch/nicht-ischämisch), ambulante Dosis der Verwendung von Schleifendiuretika (ja/nein)), Hyponatriämie (Natrium ≤135 mmol l−1 versus >135 mmol). l−1), Hypokaliämie (Kalium ≤3,5 mmol l−1 versus >3,5 mmol l−1), Vorhofflimmern (ja/nein), SGLT2i (ja/nein) und neu aufgetretene Herzinsuffizienz (ja/nein). Kaplan-Meier-Schätzungen des kombinierten Endpunkts und seiner einzelnen Komponenten nach zugewiesener Behandlungsgruppe wurden erstellt und als kumulative Inzidenzkurven dargestellt.

Alle Primär-, Sekundär-, Sicherheits- und explorativen Analysen wurden im statistischen Analyseplan vorab festgelegt und in der Intention-to-Treat-Population durchgeführt (Ergänzende Anmerkung 2). Primäre und sekundäre Endpunkte wurden zusätzlich in der Pro-Protokoll-Population bewertet. Der statistische Analyseplan enthielt keine Sensitivitätsanalyse für die Coronavirus-Krankheit 2019, da diese Studie nach dem Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 2019-Pandemie in den Niederlanden begann. Für die Studie gab es kein Gremium zur Überwachung der Datensicherheit, da es sich um eine Studie mit geringem Risiko handelte. Die Analysen wurden mit R Version 4.0.2 durchgeführt. Für die Primär- und Sekundäranalyse wurde ein zweiseitiger P-Wert <0,025 als signifikant angesehen. Für die Endpunkte Sicherheit und Nieren wurde ein zweiseitiger P-Wert <0,05 als signifikant angesehen. Aufgrund des offenen Charakters der Studie wurden die primären Endpunktanalysen von einem unabhängigen Statistiker durchgeführt. Die Daten wurden in REDCap, Version 12.4.6, gesammelt. Die Studie wurde prospektiv unter der Registrierungsnummer für klinische Studien NCT04606927 bei ClinicalTrials.gov registriert.

Diese Studie wurde durch ein persönliches Stipendium der Dutch Heart Foundation für JMtM (2020T012) finanziert. Der Geldgeber der Studie spielte keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung, der Datenanalyse, der Dateninterpretation oder dem Verfassen des Manuskripts.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Auf Anfrage an den entsprechenden Autor können anonymisierte Teilnehmerdaten zur Verfügung gestellt werden. Vorschläge werden auf der Grundlage wissenschaftlicher Qualität, ethischer Prüfung, verfügbarer Ressourcen und regulatorischer Anforderungen geprüft. Nach der Genehmigung eines Vorschlags werden anonymisierte Daten zur Weiterverwendung bereitgestellt. Ein Lenkungsausschuss hat das Recht, alle auf diesen Daten basierenden Papierentwürfe vor der Veröffentlichung zu prüfen und zu kommentieren.

Gheorghiade, M., Vaduganathan, M., Fonarow, GC & Bonow, RO Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienz: Probleme und Perspektiven. Marmelade. Slg. Cardiol. 61, 391–403 (2013).

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